{"id":8229,"date":"2018-01-22T17:19:52","date_gmt":"2018-01-22T16:19:52","guid":{"rendered":"https:\/\/www.satt.fr\/mucoviscidose\/"},"modified":"2018-01-22T17:19:52","modified_gmt":"2018-01-22T16:19:52","slug":"mucoviscidose","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.satt.fr\/en\/mucoviscidose\/","title":{"rendered":"SATT Lutech : Mucoviscidose, vers un traitement universel"},"content":{"rendered":"
En France, pr\u00e8s de 2 millions de personnes sont, sans le savoir, porteuses saines du g\u00e8ne de la mucoviscidose. Tous les 3 jours un enfant na\u00eet atteint de mucoviscidose et l’on recense aujourd’hui plus de 7000 patients.<\/div>\n
\u00a0<\/div>\n
La mucoviscidose est une maladie h\u00e9r\u00e9ditaire \u00e0 transmission autosomique r\u00e9cessive : seuls les sujets ayant h\u00e9rit\u00e9 de deux mutations \u2013 l\u2019une provenant du p\u00e8re, l\u2019autre de la m\u00e8re \u2013 sont atteints.<\/div>\n

Les membranes cellulaires\u202f\u00e9pith\u00e9liales constituent une interface dynamique entre l\u2019ext\u00e9rieur et l\u2019int\u00e9rieur des cellules o\u00f9 de nombreux \u00e9changes se produisent. Ceux-ci sont permis par diff\u00e9rents m\u00e9canismes dont les canaux ioniques qui ont une importance capitale car ils assurent les \u00e9changes d\u2019ions et d\u2019eau. Le canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator<\/i>), qui est pr\u00e9sent dans de nombreux organes comme les poumons, le pancr\u00e9as ou le foie, r\u00e9gule le flux d\u2019ions chlorure participant activement \u00e0 deux param\u00e8tres physiologiques essentiels \u00e0 savoir la balance osmotique et le pH. Une perte d\u2019activit\u00e9 de ce canal peut entrainer des bouleversements physiologiques importants qui peuvent conduire \u00e0 des complications graves, voire l\u00e9tales, telle que la mucoviscidose. Cette maladie rare, qui touche pr\u00e8s de 7.000 personnes en France repr\u00e9sente un march\u00e9 de plus de $2 milliards dans le monde, est due \u00e0 une mutation du g\u00e8ne qui code pour le canal CFTR. Les alt\u00e9rations du g\u00e8ne codant pour la prot\u00e9ine CFTR, dont plus de 2000 ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, conduisent \u00e0 la production d\u2019un canal d\u00e9fectueux ou non fonctionnel dont les d\u00e9fauts ont pour cons\u00e9quence des sympt\u00f4mes comme une insuffisance respiratoire majeure qui entrainent une r\u00e9duction de l\u2019esp\u00e9rance de vie ainsi qu\u2019une morbidit\u00e9 des malades. Avec des traitements essentiellement symptomatiques, la soci\u00e9t\u00e9 am\u00e9ricaine Vertex Pharmaceuticals<\/strong><\/a> commercialise depuis peu le premier traitement curatif\u202f: l\u2019Orkambi\u00ae<\/strong><\/a>. Cependant, malgr\u00e9 l\u2019attente des patients et des praticiens, l\u2019efficacit\u00e9 de ce traitement reste tr\u00e8s limit\u00e9e en termes d\u2019efficacit\u00e9 et restreint \u00e0 une sous-population de patients atteints de mucoviscidose. Devant la diversit\u00e9 de mutations du g\u00e8ne CFTR conduisant \u00e0 la mucoviscidose, il semble en effet difficile de trouver un traitement curatif \u00e0 la fois efficace et universel.<\/p>\n

Des strat\u00e9gies alternatives, visant de nouveaux canaux ioniques pour compenser le manque ou l\u2019absence de CFTR, sont actuellement explor\u00e9es. C\u2019est en ayant conscience de cette strat\u00e9gie compensatoire qu\u2019Olivier Tabary, charg\u00e9 de recherche Inserm au Centre de Recherche Saint-Antoine, et que Florence Sonneville, aujourd\u2019hui post-doctorante au sein de la m\u00eame unit\u00e9 mixte de recherche UPMC\/APHP\/INSERM \u00ab\u00a0Mucoviscidose : physiopathologie et ph\u00e9nogenomique<\/strong>\u00ab\u00a0<\/a>, ont d\u00e9velopp\u00e9 un oligonucl\u00e9otide antisens<\/strong><\/a> qui pr\u00e9sente des r\u00e9sultats prometteurs. Cette innovation brevet\u00e9e (*) vise \u00e0 agir sur le m\u00e9canisme de r\u00e9gulation d\u2019une autre famille de canaux chlorures les anoctamines de type 1 (ANO1<\/a><\/strong><\/em>), dont l\u2019activit\u00e9 est r\u00e9duite chez les patients atteints de mucoviscidose (**). L\u2019utilisation de ce compos\u00e9 permet non seulement de r\u00e9tablir l\u2019activit\u00e9 d\u2019ANO1 mais \u00e9galement de le potentialiser si bien qu\u2019elle puisse compenser le d\u00e9faut d\u2019activit\u00e9 des canaux CFTR d\u00e9fectueux.<\/p>\n

En focalisant leurs travaux sur le canal ANO1 ind\u00e9pendant\u202f des g\u00e8nes associ\u00e9s \u00e0 la mucoviscidose, les chercheurs ont \u00e9labor\u00e9 une strat\u00e9gie m\u00e9dicale qui devrait, en cas de succ\u00e8s, avoir un impact consid\u00e9rable en offrant \u00e0 l\u2019ensemble des malades\u202f ce qu\u2019ils attendent, \u00e0 savoir\u00a0 le premier traitement curatif efficace et universel. En d\u2019autres termes, tous les patients atteints de mucoviscidose pourrait \u00eatre trait\u00e9s quelle que soit la mutation dont ils souffrent contrairement au traitement avec l\u2019Orkambi\u00ae d\u00e9j\u00e0 limit\u00e9 en termes d\u2019efficacit\u00e9. Pour d\u00e9velopper leur projet, l\u2019\u00e9quipe et la SATT Lutech ont \u00e9labor\u00e9 un programme de d\u00e9veloppement visant notamment \u00e0 valider l\u2019efficacit\u00e9 du nouveau nucl\u00e9otide antisens in vitro<\/i>, ex vivo<\/i> et in vivo<\/i>. A l\u2019issue de cette p\u00e9riode de maturation en 2018, le compos\u00e9 pourra \u00eatre propos\u00e9 \u00e0 l\u2019industrie pharmaceutique afin qu\u2019elle en finalise le d\u00e9veloppement et d\u00e9bute les premiers tests cliniques.<\/p>\n

Ces r\u00e9sultats d\u2019int\u00e9r\u00eat sont \u00e9galement mentionn\u00e9s dans\u00a0la presse grand public<\/a>\u00a0<\/strong>\u00e9crite et\u00a0radio<\/strong>.<\/a><\/p>\n

La r\u00e9cente publication d\u2019un article<\/strong><\/a> sur les travaux dans la revue\u202f Nature Communications (***) d\u00e9montre la pertinence scientifique du projet. Nous avons interrog\u00e9 Olivier Tabary et Florence Sonneville sur leur vision ainsi qu\u2019Adrien Bussard, chef de projet Lutech, sur les programmes de maturation.<\/p>\n

(*) WO2017005646<\/strong><\/a><\/p>\n

(**) La diminution de l\u2019activit\u00e9 chlorure de CFTR mut\u00e9 entraine une surexpression de miR-9, un micro-ARN (voir article<\/a><\/strong><\/em>), responsable de la diminution d\u2019expression d\u2019ANO1 (Ruffin, Manon, M\u00e9lanie Voland, Solenne Marie, Monique Bonora, Elise Blanchard, Sabine Blouquit-Laye, Emmanuel Naline, Philippe Puyo, Philippe Le Rouzic, Loic Guillot, Harriet Corvol, Annick Clement, and Olivier Tabary. \u00ab\u00a0Anoctamin 1 dysregulation alters bronchial epithelial repair in cystic fibrosis<\/i>.<\/strong><\/a>\u00ab\u00a0\u202fBiochimica et Biophysica Acta (BBA) \u2013 Molecular Basis of Disease\u202f1832, no. 12 (2013<\/b>): 2340-351. doi:10.1016\/j.bbadis.2013.09.012). Il est illustr\u00e9 dans le sch\u00e9ma ci-dessous.<\/p>\n

\"\"\"\"\"\"<\/p>\n

(***) Sonneville, Florence, Manon Ruffin, Christelle Coraux, Nathalie Rousselet, Philippe Le Rouzic, Sabine Blouquit-Laye, Harriet Corvol, and Olivier Tabary. \u00ab\u00a0MicroRNA-9 downregulates the ANO1 chloride channel and contributes to cystic fibrosis lung pathology.<\/i><\/strong><\/a>\u00a0\u00bb Nature Communications 8, no. 1 (2017<\/b>). doi:10.1038\/s41467-017-00813-z.<\/p>\n

\n

Comment articulez-vous vos travaux de recherche avec le programme de maturation ?<\/b><\/p>\n

[Olivier Tabary<\/b>] Le programme de maturation est en fait une partie de mes travaux de recherche et s\u2019inscrit dans un tout. Il est la continuit\u00e9 d\u2019un travail fondamental commenc\u00e9 il y a plusieurs ann\u00e9es dont le but initial \u00e9tait de comprendre les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires d\u00e9r\u00e9gul\u00e9s chez les patients atteints de mucoviscidose. Cette connaissance acquise nous a permis de d\u00e9tourner la machinerie cellulaire pour corriger ce qui est d\u00e9ficient chez les patients.<\/p>\n

Ce programme de maturation se fait en parall\u00e8le de travaux plus fondamentaux qui peut \u00eatre un jour aboutirons eux-m\u00eames \u00e0 un programme de maturation.<\/p>\n

[Florence\u202fSonneville<\/b>] Le programme de maturation est la continuit\u00e9 de mon projet de th\u00e8se, c\u2019est l\u2019opportunit\u00e9 pour moi de valoriser mes travaux et de les amener le plus loin possible. J\u2019ai commenc\u00e9 par un projet tr\u00e8s fondamental \u00e0 l\u2019aide de recherches sur des bases de donn\u00e9es bio-informatiques et nous d\u00e9veloppons aujourd\u2019hui un programme de maturation vers une application th\u00e9rapeutique pour les patients atteints de mucoviscidose.<\/p>\n

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Quelles relations le laboratoire entretient-il avec les acteurs du secteur m\u00e9dical (industrie pharmaceutique, m\u00e9decins, patients.) ?\u00a0<\/b><\/p>\n

[Olivier Tabary]<\/strong>\u202fNotre laboratoire est dirig\u00e9 par le Pr. Harriet Corvol qui est pneumologue \u00e0 l\u2019h\u00f4pital Trousseau \u00e0 Paris, ceci nous permet d\u2019\u00eatre en interaction directe avec les m\u00e9decins sp\u00e9cialistes de la mucoviscidose, et de savoir pourquoi nous travaillons. Nous devons nous rappeler chaque jour que ce n\u2019est pas qu\u2019un travail et que le but est de gu\u00e9rir les patients. Une partie de nos travaux est financ\u00e9e par l\u2019association Vaincre la Mucoviscidose<\/strong><\/a> qui est en \u00e9troite relation avec les patients. Il est \u00e0 noter que ce projet est consid\u00e9r\u00e9 comme strat\u00e9gique par l\u2019association.<\/p>\n

Pour ce qui est de l\u2019industrie pharmaceutique, nos interactions sont normalement assez limit\u00e9es du fait de la dichotomie qui est pratiqu\u00e9e en France entre le secteur priv\u00e9 et le secteur public. Florence ayant obtenu un dipl\u00f4me universitaire de valorisation et ayant moi-m\u00eame b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 d\u2019une bourse CIFRE<\/strong><\/a> (partenariat public-priv\u00e9) durant ma th\u00e8se, nous sommes sensibilis\u00e9s sur l\u2019int\u00e9r\u00eat de travailler ensemble. Avec ce programme de maturation, et avec l\u2019aide de la SATT Lutech nous travaillons dans ce sens, car nous sommes parfaitement conscients qu\u2019\u00e0 terme le d\u00e9veloppement d\u2019un m\u00e9dicament ne pourra passer que par un partenariat public-priv\u00e9.<\/p>\n

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Quel impact la publication de vos travaux dans une revue prestigieuse comme Nature Communications peut-elle avoir sur le d\u00e9veloppement du m\u00e9dicament ?<\/b><\/p>\n

[Olivier Tabary<\/b>] L\u2019impact est majeur\u2026 il s\u2019agit de la reconnaissance de nos pairs sur la qualit\u00e9 de notre travail. Une revue comme Nature Communications est une vitrine, une vitrine de nos comp\u00e9tences et de notre savoir-faire aussi bien pour les scientifiques que pour les m\u00e9decins et ceci \u00e0 l\u2019\u00e9chelle mondiale. Une publication de ce genre permet d\u2019\u00eatre invit\u00e9 \u00e0 parler aux congr\u00e8s, de trouver de futurs collaborateurs, de trouver de l\u2019argent pour continuer. On pourrait croire qu\u2019une publication est la fin d\u2019une histoire, mais il s\u2019agit en fait du d\u00e9but d\u2019une aventure.<\/p>\n

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Comment positionnez-vous ce projet dans votre parcours professionnel ?<\/b><\/p>\n

[Olivier Tabary<\/b>] Me concernant ce projet a d\u00e9pass\u00e9 mes esp\u00e9rances initiales. Ce projet est l\u2019opportunit\u00e9 \u00e0 saisir dans une carri\u00e8re de chercheur, car c\u2019est une aventure scientifique et humaine. Cela ouvre d\u2019autres horizons, d\u2019autres comp\u00e9tences et permet au chercheur que je suis de d\u00e9couvrir autre chose que la paillasse et d\u2019envisager d\u2019\u00e9voluer vers un poste de directeur de recherche. Ma devise de tous les jours est \u00ab\u202fCitius, Altius, Fortius<\/i>\u202f\u00bb<\/a>.<\/p>\n

[Florence Sonneville<\/b>] Ce projet a \u00e9galement d\u00e9pass\u00e9 mes esp\u00e9rances initiales. J\u2019ai pu continuer et valoriser mon projet de th\u00e8se pour l\u2019amener en phase pr\u00e9clinique. Souhaitant continuer ma carri\u00e8re en tant que chef de projet dans la valorisation et le transfert de technologie, ce projet constitue une 1\u00e8re<\/span> exp\u00e9rience valorisable dans mon cursus.<\/p>\n

\n

[Adrien Bussard] Comment construit-on un programme de maturation ?<\/b><\/p>\n

Un programme de maturation n\u2019est autre qu\u2019un projet de Recherche et de D\u00e9veloppement destin\u00e9 \u00e0 fiabiliser les r\u00e9sultats scientifiques pour pr\u00e9senter une technologie la plus mature possible \u00e0 des partenaires industriels. Ce programme se construit de mani\u00e8re strat\u00e9gique pour r\u00e9pondre aux attentes des industriels et d\u00e9montrer tout le potentiel de la technologie. Sa construction passe donc par une analyse socio-\u00e9conomique pouss\u00e9e (d\u00e9finition du march\u00e9 adressable et de ses \u00e9volutions, identification des technologies concurrentes, \u2026), une \u00e9valuation du contexte de la propri\u00e9t\u00e9 industrielle, juridique et r\u00e9glementaire ainsi qu\u2019une d\u00e9finition des verrous technologiques \u00e0 lever. L\u2019ensemble de ces \u00e9l\u00e9ments nous permettent de d\u00e9finir un programme sp\u00e9cifique qui permettra d\u2019amener la technologie \u00e0 un niveau de maturit\u00e9 suffisant pour \u00eatre transf\u00e9r\u00e9. En plus de ce travail en interne, c\u0153ur de notre m\u00e9tier, nous n\u2019h\u00e9sitons pas \u00e0 nous appuyer sur l\u2019expertise technique des porteurs du programme et \u00e0 interroger des sp\u00e9cialistes du march\u00e9 adressable aux profils vari\u00e9s (industriels, patients, agences r\u00e8glementaires, \u2026) pour orienter le programme et optimiser les \u00e9tapes cl\u00e9s de son d\u00e9roulement.<\/p>\n

En d\u2019autres termes, ce programme vient regrouper des t\u00e2ches n\u00e9cessaires \u00e0 la maturation technologique du projet pour d\u00e9montrer son caract\u00e8re innovant et pour r\u00e9pondre aux besoins des industriels, de la r\u00e8glementation et des clients. La pertinence des programmes mis en place par Lutech est d\u2019ailleurs \u00e9valu\u00e9e et valid\u00e9e par son Comit\u00e9 d\u2019Investissement qui r\u00e9unit des sp\u00e9cialistes de la valorisation et du d\u00e9veloppement avant tout investissement.<\/p>\n

\n

[Adrien Bussard] Quelles sont les sp\u00e9cificit\u00e9s d\u2019un programme de maturation dans le secteur de la sant\u00e9 ?\u00a0<\/b><\/p>\n

Pour des projets en\u00a0\u00a0 \u00ab Sant\u00e9 \u00bb, la construction du programme de maturation suit globalement des t\u00e2ches \u00ab standardis\u00e9es \u00bb et d\u2019autres plus \u00ab personnalis\u00e9es \u00bb articul\u00e9es entre elles de mani\u00e8re strat\u00e9giques.<\/p>\n

Les t\u00e2ches standardis\u00e9es permettent de r\u00e9pondent \u00e0 une liste d\u2019interrogations des industries pharmaceutiques qui nous sont syst\u00e9matiquement demand\u00e9s lorsque nous leurs pr\u00e9sentons des technologies. Nous int\u00e9grons donc toujours \u00e0 nos programme de maturation des tests cl\u00e9s pour pouvoir y r\u00e9pondre comme par exemple l\u2019\u00e9valuation de la toxicit\u00e9 et des effets secondaires, la pharmacocin\u00e9tique et la biodistribution du compos\u00e9 ou encore une comparaison d\u2019efficacit\u00e9 avec les technologies r\u00e9f\u00e9rentes actuelles.<\/p>\n

Ensuite, en fonction des projets, nous personnalisons davantage la maturation technologique pour faire ressortir au mieux le caract\u00e8re innovant, lever les verrous technologiques existants et r\u00e9pondre aux mieux aux besoins des patients et des praticiens.<\/p>\n

Dans le cas du projet de Florence et d\u2019Olivier, en plus des t\u00e2ches standards, nous avons par exemple ax\u00e9 une grande partie du programme de maturation sur la d\u00e9finition de la meilleure voie d\u2019administration pour essayer de passer d\u2019une efficacit\u00e9 locale pulmonaire \u00e0 une efficacit\u00e9 g\u00e9n\u00e9ralisable aux autres organes touch\u00e9s par la mucoviscidose. L\u2019ensemble du programme de maturation est actuellement en cours et permettraient in fine de r\u00e9pondre aux exigences des industriels et d\u2019avoir la preuve qu\u2019un traitement unique, efficace et universel est possible pour traiter la\u00a0 mucoviscidose.<\/p>\n

D\u2019une mani\u00e8re plus globale, les sp\u00e9cificit\u00e9s d\u2019un programme de maturation dans le secteur de la sant\u00e9 viennent du fait que les entreprises pharmaceutiques souhaitent acqu\u00e9rir des technologies d\u00e9-risqu\u00e9es au maximum. Ceci passe par la construction strat\u00e9gique d\u2019un programme de maturation prenant en compte leurs nombreux besoins et la d\u00e9monstration du potentiel technologique pour la pathologie.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

En France, pr\u00e8s de 2 millions de personnes sont, sans le savoir, porteuses saines du g\u00e8ne de la mucoviscidose. 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